Wetenschapsredacteur – Onderzoekers hebben moleculen van de schimmel Aspergillus flavus omgezet in een krachtige verbinding tegen kanker. Aspergillus flavus is een giftige schimmel die gewassen aantast en in verband wordt gebracht met sterfgevallen bij oude grafopgravingen.
Onderzoekers, onder leiding van de Universiteit van Pennsylvania (VS), pasten enkele van de moleculen aan en testten deze tegen leukemiecellen. Het resultaat was een veelbelovende antikankermiddel dat nieuwe grenzen opent voor de ontdekking van meer van schimmels afgeleide geneesmiddelen.
“Schimmels gaven ons penicilline. Deze nieuwe resultaten laten ons zien dat er nog veel meer geneesmiddelen op basis van natuurlijke producten te ontdekken zijn”, zegt Sherry Gao, hoogleraar bio-engineering aan de Universiteit van Pennsylvania en hoofdauteur van het onderzoek, waarvan de details maandag werden gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology.
Aspergillus flavus, zo genoemd vanwege zijn gele sporen, is lang een boosaardig micro-organisme geweest. Nadat archeologen in de jaren 1920 het graf van koning Toet hadden geopend, leidde een reeks vroegtijdige sterfgevallen onder het opgravingsteam tot de vloek van de farao.
Tientallen jaren later theoretiseerden artsen dat schimmelsporen, die millennia lang inactief waren geweest, mogelijk een rol hadden gespeeld.
En in de jaren 1970 gingen een dozijn wetenschappers de tombe van Casimir IV in Polen binnen en het gebeurde opnieuw: binnen enkele weken waren tien van hen dood. Nader onderzoek wees uit dat de tombe A. flavus bevatte, waarvan de gifstoffen longinfecties kunnen veroorzaken.
Nu is diezelfde schimmel de onverwachte bron van een veelbelovende nieuwe kankertherapie.
Een zeldzame vondst
De therapie in kwestie is een klasse van door ribosomen gesynthetiseerde en gemodificeerde peptiden, of RiPP’s. De naam verwijst naar de manier waarop de verbinding wordt gemaakt. De naam verwijst naar de manier waarop de verbinding wordt geproduceerd – door het ribosoom, een kleine cellulaire structuur die eiwitten maakt – en het feit dat het vervolgens wordt aangepast, in dit geval om de antikankereigenschappen te verbeteren.
“Het zuiveren van deze chemicaliën is moeilijk,” legt Qiuyue Nie uit, een postdoctoraal onderzoeker in Pennsylvania en eerste auteur van het artikel.
Hoewel er duizenden RiPP’s zijn geïdentificeerd in bacteriën, zijn er maar een paar gevonden in schimmels.
Om de RiPP’s van schimmels te vinden, analyseerde het team eerst een dozijn stammen van Aspergillus, waarvan eerder onderzoek heeft aangetoond dat ze meer van deze chemische stoffen bevatten.
Door de chemicaliën die deze stammen produceerden te vergelijken met de bekende bouwstenen van RiPP’s, identificeerden de onderzoekers A. flavus als een veelbelovende kandidaat voor verder onderzoek.
Genetische analyse wees een bepaald eiwit in A. flavus aan als bron van schimmel-RiPP’s. Toen de onderzoekers de genen uitschakelden die dat eiwit aanmaken, verdwenen ook de chemische markers die de aanwezigheid van RiPP aangaven.
Deze nieuwe benadering, die metabolische en genetische informatie combineert, identificeerde niet alleen de bron van schimmel-RiPP in A. flavus, maar kan in de toekomst ook worden gebruikt om meer schimmel-RiPP te vinden.
Een krachtig medicijn?
Na het zuiveren van vier verschillende RiPP’s ontdekten de onderzoekers dat de moleculen een unieke structuur van in elkaar grijpende ringen deelden die ‘asperigimycinen’ werden gedoopt.
Zelfs zonder modificatie toonden de asperigimycines hun medische potentieel aan bij vermenging met menselijke kankercellen: twee van de vier varianten hadden een krachtige werking tegen leukemische cellen.
Een andere variant, waaraan de onderzoekers een lipide toevoegden die ook voorkomt in koninginnengelei die bijen in ontwikkeling voedt, werkte net zo goed als cytarabine en daunorubicine, twee door Amerikaanse gezondheidsautoriteiten goedgekeurde medicijnen die al tientallen jaren worden gebruikt om leukemie te behandelen.
Door verdere experimenten ontdekten de onderzoekers dat de asperigimycines waarschijnlijk het proces van celdeling verstoren.
“Kankercellen delen zich ongecontroleerd. Deze verbindingen blokkeren de vorming van microtubuli, die essentieel zijn voor de celdeling,” legt Gao uit.
Belangrijk is dat de verbindingen weinig of geen effect hadden op borst-, lever- of longkankercellen, of op een reeks bacteriën en schimmels, wat suggereert dat de verstorende effecten van asperigimycines specifiek zijn voor bepaalde celtypen, een belangrijk kenmerk voor toekomstige geneesmiddelen.
Naast het aantonen van het medische potentieel van asperigimycines, identificeerden de onderzoekers vergelijkbare genclusters in andere schimmels, wat suggereert dat er nog meer schimmel-RiPPS ontdekt moeten worden.
De volgende stap is het testen van de asperigimycines in diermodellen, in de hoop ooit over te gaan op klinische proeven op mensen.
